主动脉结缔组织疾病
（CTD）属于小众疾病，血管外科需要对该病形成系统性认识而不是道听途说的只言片语，本文是英医院年10月发表于《巴西心血管外科》上的一篇关于主动脉结缔组织疾病治疗进展的综述，对该类疾病进行了较为全面而系统的总结。
引言
结缔组织可见于全身并且由诸如弹性蛋白，胶原蛋白这类蛋白质组成。这类蛋白提供细胞间链接并为多种组织，器官提供支撑作用。先天性基因病变可导致结缔组织疾病(CTD)，该病可引起组织降解和组织结构完整性破坏。
心血管系统是受结缔组织病影响较重要的系统。主动脉由于持续受到高压血流冲击，逐渐变薄，因此发生夹层，瘤样变和破裂风险增大。主动脉最常见的结缔组织疾病是马凡氏综合征(MFS)，血管Ehlers-Danlos综合征(EDS)，以及Loeys-Dietz综合征(LDS)。在这类人群中，主动脉病变是最常见的致死致残原因，外科手术是目前主要治疗选择之一。因此，当前指南推荐外科开刀手术。对绝大多数病人，这的确是一个不小的挑战，因为这类病人一生可能需要主动脉手术。腔内治疗成功率低，因此不是该类病人标准治疗。本文回顾了现有的关于腔内治疗的相关文献，主要对电子数据库(Pubmed，SCOPUS，Embase以及谷歌学术)中关于探讨TEVAR在CTD疗效的文献进行识别。检索不对语言，队列大小，发表年限设限。所有相关文献(急诊或择期)在各自章节按表格形式罗列。
结蒂组织疾病
影响主动脉分关键疾病是MFS，血管EDS，和LDS。
按照修订版Ghent诊断标准，MFS发病率约20-30/10万(与胃癌相当，确实不低哈)，是由于常染色体FNB1(纤维蛋白-1)基因显性突变所致。FNB1基因位于染色体15q21区，负责生成细胞外基质蛋白，调节平滑肌和弹力蛋白，胶原蛋白间的粘附，从而增强主动脉壁强度和结构完整性。在FNB1基因缺陷病人转化生长因子β(TGFβ)表达极度活跃，引起血管壁炎性和纤维化，从而导致动脉壁变弱，扩张和瘤样变，这是80%MFS病人可能出现的并发症。随着病情进展，主动脉环，主动脉根，及升主动脉是最常受累部位。主动脉瓣窦扩张事实上在宫内发育阶段就已开始，随着病人生长发育，主动脉口径增粗很可能引起夹层和破裂。在成年人，主动脉根部直径＞45mm就应当考虑手术。在儿童，目前没有设定直径标准，然而，每年增长＞1cm，出现瓣膜功能不全，主动脉根部直径Z-score＞2-3(Z-score是一统计学概念，相当于＞2-3个标准差)常常作为手术参照。MFS的平均寿命60岁，图1，图2显示瘤样扩张和降主动脉扩张，而图3和图4显示了MFS病理学特点。
相反，EDS指影响胶原生成的一系列基因疾病，这类疾病导致关节，皮肤缺陷，组织脆性增加。EDS主要分为7类，血管EDS属于Ⅳ类，与心血管系统并发症关联性最大。在血管EDS，存在编码Ⅲ型胶原的COL3A1基因突变，Ⅲ型胶原是构成主动脉结构主要的胶原，因此，它的功能缺陷将导致主动脉脆性增加和破裂风险。血管EDS常累及降主动脉和腹主动脉，和MFS不同，血管破裂与血管直径并不存在正相关。血管破裂的高发生率导致血管EDS病人平均寿命只有48岁，明显低于MFS的60岁。
LDS是由于TGFBR1和TGFBR2基因杂合突变，他们分别编码TGFB受体Ⅰ和Ⅱ，该突变激发胶原生成过多，弹力蛋白生成过少，破坏弹力蛋白组装。LDS分为两大类，即所谓的Ⅰ型，Ⅱ型，两种病变均可导致动脉瘤，动脉扭曲和夹层。不同于MFS，LDS在病人年少时，甚至动脉直径很小时更容易破裂。LDS较少出现动脉瘤，发生率约9%。然而，主动脉更倾向于以较快速度增长，直径有时可达正常直径的两倍，建议密切观察这类病人，积极外科干预以防灾难性事件发生，尽管有散发病例可活到70岁，LDS平均寿命只有37岁。
动脉瘤的治疗
真性动脉瘤定义为累及主动脉壁三层结构的局部扩张，且主动脉直径至少＞正常直径的1.5倍。胸主动脉瘤(TAA)指主动脉根部和升主动脉的瘤样扩张，发生率60%，主动脉弓40%，降主动脉和腹主动脉10%。主动脉直径随年龄，性别和人口规模而变化，在美国＞4.5cm可诊断为动脉瘤，而韩国＞4cm就可诊断为动脉瘤。
CTD相关TAA可导致主动脉功能不全，破裂和急性夹层。这是MFS导致病人早夭的首要原因，CTD动脉瘤的病理学标志是中层囊性坏死，主要是因为退行性病变导致的弹力纤维，胶原纤维和平滑肌断裂，动脉壁支持力量薄弱。
在出现致命性并发症前早期诊断，及时治疗是TAAs管理的关键。有效的影像检查包括胸部X线，经胸或经食管超声，主动脉多排CT，MRA。临床上，主动脉CTA是诊断主动脉病变的标准影像技术，敏感性%，特异性99%。
深入了解CTD遗传和基因模式有利于主动脉疾病早期筛查，美国心脏病学会和美国心脏协会年生成了共识指南，关键推荐如下:
主动脉夹层或TAA病人一级亲属应当主动脉影像筛查排除无症状主动脉病变。
MFS病人应当立即行超声心动图评估主动脉并在随后每半年复查明确增长情况。
LDS病人应当立即完成主动脉影像评估并在随后每半年检查明确增长情况，每年进行从颅脑血管到盆底的磁共振检查随访。
CTD病人一旦确诊TAA，主要治疗选择是外科手术，合并主动脉病变的CTD另一重要治疗方面是血压控制，高血压可增加病变进展风险及发生率，因此，控制血压对主动脉瘤病人管理很重要。在年欧洲心胸外科协会(EACTS)，欧洲心脏病协会和欧洲经皮冠脉介入协会联合立场申明中明确指出该类病人不推荐腔内治疗。他们声称TEVAR不推荐用于结缔组织疾病，除非如下情况:抢救性手术，作为外科确定性手术的过渡性处理，既往主动脉外科手术史，且要满足两侧锚定区落在合成人工血管上。
在决定治疗TAA时，干预风险必须平衡破裂和夹层风险。对于直径6cm动脉瘤，每年破裂或夹层风险是6.9%，死亡率是11.8%。＞6cm的动脉瘤风险明显增加。面对干预决策，当前指南主要考量的问题是:
MFS病人动脉扩张＞5cm，而一般人群是5.5cm(LevelⅠC)，对有急性夹层，严重主动脉或二尖瓣关闭狭窄家族史，每年增长≥3mm，手术阈值要低一些，是＞4.5cm(LevelⅡC)。
马凡综合征的女性病人如果备孕，美国和亚洲指南推荐4cm是手术阈值，而欧洲指南推荐＞4.5cm。
对于LDS病人，主动脉根部直径＞4cm，升主动脉＞5cm，无论任何位置，增长＞0.5cm/年考虑手术治疗。
CTD急诊处理
CTD急诊包括主动脉夹层，壁间血肿和穿透性硬化溃疡，他们可能合并主动脉破裂，也可能不合并破裂，所有上述病理改变都将导致管壁中层连续性中断。主动脉夹层是由于血管内膜撕裂，从而允许血液在管壁内2/3和外1/3间假腔流通。关键临床特征是突然大作的剧烈胸痛，可表现为撕裂样疼痛，锐痛或刺痛。疼痛部位对撕裂部位有预示作用，但随着撕裂向远端或其它血管蔓延疼痛可能改变。疼痛也可能与主动脉狭窄，杂音和脉压差增大，心包填塞相关。偶尔，其临床表现与急性冠脉综合征相似，出现心电图改变或心肌酶增高，后背疼痛提示降主动脉受累。伴随症状包括呕吐，出汗和头晕。对严重病例或延迟表现病例，并发症可能表现为卒中，脊髓缺血或肠系膜缺血的形式。
管理有赖于根据Standford分级病变累及动脉的程度。A型夹层需要外科开刀手术，B型夹层一般通过药物治疗，病人病情进展或不稳定可能需要手术治疗。
A型夹层外科治疗选择包括切除内膜撕裂，防止血液流入假腔，通过间置人工血管替换病变主动脉，冠脉可能需要重植，如果存在主动脉狭窄，主动脉瓣可能需要置换或移位。
A型夹层处理
对每一段主动脉的急性病变有不同的处理方法，主要取决于病变位置和程度，其包括但不限于根部保守性修补，复合假体根部及动脉瓣置换，或保留瓣膜的根部置换，对更严重病例，包括全弓或半弓置换。
主动脉根部修补可用于大多数型夹层，其好处是保留了原生组织而且避免冠脉操作，因此减少心肺转流时间。主动脉根部置换减损组织多，主要适用于根部瘤体＞4.5cm的CTD病人。
对累及主动脉弓和降主动脉的A型夹层处理方法有异，比如病理改变可导致假腔扩张，甚至破裂，真腔受压和远端灌注不良，即便根部进行了有效治疗。外科选择包括半弓置换，全弓置换，象鼻术或冰冻象鼻术。一个新的手术方式是Lupiae技术，其使用牛动脉干近端移植，远端分为三支，并且第四支可以在远端吻合完成后作为顺向灌注通路。升主动脉和主动脉弓进行置换，并且弓上分支进行再植。从而为后续TEVAR手术提供一个近端尼龙的锚定区。或者进行杂交手术，TEVAR手术后重建弓上血管，弓上血管通过搭桥手术去分支，为TEVAR提供足够锚定区，该技术允许主动脉弓支架移植物置入，甚至降主动脉。
最近，定制的带曲度分支支架，以及开窗支架已经研发上市，使得在需要弓上三分支重建时主动脉弓的处理变得容易。预弯开窗支架对急性夹层和主动脉弓动脉瘤成功率95.8%，30天死亡率1.6%。
B型夹层管理
对B型夹层最初常常是药物治疗，血压控制是关键。在亚急性期，即2周到3月，病人可能从支架置入中获得更好的血管重塑，支架目的是封堵近端入口促使假腔血栓化。INSTEAD研究表明亚急性期支架植入可改善主动脉相关死亡率，延缓病情进展。然而，对慢性期夹层，手术是有效选择，因为对这类慢性期病人，可能因为远端破裂口导致假腔持续的高压，TEVAR可能并不能使病人远期获益。
TEVAR及日常工作中实践
对CTD，目前的专家共识推荐胸主动脉瘤开刀手术。在这类病人，主动脉极其脆弱，支架置入后的径向支撑力可增加主动脉环周应力。而在支架植入时，远期径向支撑力是获得预后锚定和封堵贴附的前提。
对CTD，最初TEVAR的可行性仅仅限于少数有限研究。汇总结果表明，支架在近端成功释放的技术成功率是81%，术后当时并发症发生率总体来说很低。死亡率和卒中率分别是1.9%，脊髓缺血率＜2%，中转开刀率是3.7%。然而，远期结果并未报告，需要合理的随访周期后进一步评估。
由于原发或继发内瘘导致再干预率很高，支架诱发的新撕裂入口同样很多。在MFS大约33%，而一般人群只有3%，而且死亡率高达30%。
Ince等报道成功对6例MFS病慢性夹层病人实施了支架植入，30天死亡率是0%，随访51个月3例病人需要中转开刀手术，1例发生了逆向假腔灌注。
Geisbusch等使用腔内技术治疗了8例CTD病人，技术成功率是88%(1例原发内漏)，3例病人需要再次腔内技术干预，1半的病人显示有病情进展。
Nordon等报道7例MFS慢性夹层病人腔内治疗，技术成功率%，2例发生了内漏，所有病人在影像随访中每年增长率是7mm。
Marcheix等仍然在15例MFS病人中获得%技术成功率，1例偏瘫性卒中，原发性内漏5例。
Botta等对已经行根或弓外科手术的12例病人进行了TEVAR手术，急诊5例，择期7例，没有死亡和不良神经事件发生，术后3月1例病人因为持续内漏进行了开刀中转，在24月随访中2例病人出现了夹层进展。
Waterman等评估了15例TEVAR治疗的MFS病人，从Ⅰ型内漏，持续假腔血流和再干预角度50%病人治疗失败。
Eid-Lidt等评估了10例MFS病人，技术成功率%，1个病人死亡，另外一个出现TIA，继发内漏44%，并且再干预率33%，59个月累计死亡率20%，8年长期生存率是80%，37.5%的病例发生了良性重塑。
与MFS相反，LDS病人要避免TEVAR手术，原因是这类病人年轻，发生率低，主动脉病变范围广。然而，Kalra等报道了两例LDS包含破裂的病人成功实施了TEVAR，但缺乏长期随访。
可查的证据在表1中列出，EDS也不推荐TEVAR，这类病人，除非绝对需要，甚至不推荐造影检查，因为血管破裂发生率太高，有一报告显示DSA引起并发症发生率是67%，死亡率是12%。
开刀修补和将来趋势
目前还没有大型研究直接比较CTD病人开刀手术和介入治疗效果。然而，开刀手术是主动脉瘤治疗较为成熟的治疗技术，并发症率低，技术成功率%，死亡率在0-11.5%间，总体生存率53-96%，并发症包括截瘫风险高达6.5%，永久性肾功能衰竭高达13%，因出血再手术率高达11%。
开刀手术的并发症可能通过体外部分左心旁路，术中肾冷灌注以及脑脊液引流进一步降低，同样，使用分支假体替代血管片重建很重要。在一项回顾中，共有例内脏动脉片使用，包括17例CTD病人，内脏动脉片瘤样扩张8例，其中3例系CTD病人，CTD病人有内脏动脉片瘤样扩张倾向。内脏动脉片动脉瘤开刀手术并发症发生率20-30%，比最初动脉瘤手术和腔内治疗发生率要高。
比较而言，腔内治疗技术成功率在38-%间，初始治疗失败率高达44%。失败原因多为Ⅰ型或Ⅱ型内漏，逆向夹层，以及慢性夹层病人假腔持续扩张。支架远端主动脉衰退可能进展为瘤样扩张或夹层，死亡率波动在0-25%间，总体生存率75-%，后者和开刀手术相当。尽管仅有少数小的研究进行了对比工作。其结果令人鼓舞，因为腔内治疗在短期是安全的，尽管存在长期结果和疗效的担忧。围手术期并发症包括截瘫风险高达3.3%，永久性肾功能衰竭高达6.7%，因为出血再手术率14%。
考虑到低并发症发生率，TEVAR对开刀手术绝对高风险的病人可能是合适的选择，比如有多种合并症的老年病人。然而，真正符合该标准的人很少，因为CTD年轻人高发，而且通常较健康。由于其简单，手术时间短，TEVAR仍然推荐用于急诊情况，比如主动脉破裂，其其可能挽救生命。腔内手术尤其适合于有合适近远端锚定区的病人，如:局限的肋间动脉补片相关动脉瘤，作为冰冻象鼻术的一部分，作为外科手术已置入人工血管杂交手术的一部分，如果通过超声定位辅助入路血管选择可进一步降低手术并发症。
的确，TEVAR在CTD的作用有限，由于这些病人组织及血管导致技术实施的困难，外科修补仍然是最佳选择。TEVAR没有外科手术效果好，这意味着外科手术是最好选择，TEVAR手术可用于部分高死亡风险或开刀手术并发症高的病人，随着技术进步和疗效改善，对合并症多的病人TEVAR可能是开刀手术的另一选择。
结论
对于年轻进展期CTD病人，尤其是A型夹层，开刀手术仍然是金标准。然而，对累及降主动脉的急诊病人，TEVAR可能是靠谱的选择，然而需要长期随访结果数据支持这一临床实践。
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