大明王朝最为特殊的一个机构设置，无疑非锦衣卫莫属。以前的朝代也许也有过承担类似职能的人或团体，但绝对不会被赋予如此大的权限、更不会正大光明地将之位列朝班。当然充当皇家特务只是锦衣卫职能中的一部分，但只是这一职能就可以让它完全脱离文臣和勋贵的掌控，成为大明政治生活中不可或缺的一方势力。可是锦衣卫监控百官的超然地位也渐渐受到了挑战，不论是成祖首创的“东厂”、还是宪宗朝出现的“西厂”，都是由皇帝最亲信的宦官掌控，也就意味着锦衣卫的边缘化。
从明朝中期到晚期，锦衣卫从厂卫手里完全夺回权柄的应该只有两次：一次是嘉靖帝的奶兄陆炳任锦衣卫指挥使时，另一次则是崇祯废除东厂以后。当然这两次的状况完全不同：前一次是陆炳这个强人一手遮天、替天子镇压不臣;后一次则是崇祯自剪羽翼、让朝政失去了应有的平衡。到了崇祯后期，天子耳目不张的后果开始暴露无遗：边镇军将已经完全军阀化、监军太监又大多与他们沆瀣一气;与国同休的勋贵们只顾着捞银子;朝臣们则只知道空谈大言、不愿承担实际责任，这时崇祯再试图放手使用锦衣卫已经来不及了。
因为锦衣卫的中高层都来自世袭，经过多年边缘化后其业务能力早已退化，而他们与文臣、特别是勋贵集团盘根错节的联系，也让他们很难保持明初时那样超然的立场。在李自成横扫中原，慢慢逼近京师的时候，曾威震天下的锦衣卫系统早已式微，而它的首领们也是大难临头各自飞，随这个王朝一起走向了末路。
崇祯朝最后的锦衣卫指挥使骆养性，曾弹劾首辅周延儒谎报军情，用虚构的大捷来蒙蔽天子、从而将其扳倒，他也随之名噪一时。但李自成进京后，他走避不及，被擒获后遭受了酷刑追赃，不得不吐出了三万两银子。后来清军一来，骆养性就主动投诚，还被任命为天津总督。说起来他转任满清文臣后表现还不错，曾上书恳请朝廷免除天津百姓们在明末时加派的各种杂税，最后也因越权接待南明使者而遭罢免。最终清廷也把他如何，只是将他加上一些虚衔养了起来。和骆养性一起降了满清的，还有堂上指挥乔可用、王鹏翀等人，他们也被留用于京师。
而骆养性的副手指挥同知李若琏，就表现得硬气夺了，在李自成大军猛攻崇文门时坚守不退，城陷时自杀殉国。至于投靠李自成的锦衣卫头目，其下场都很惨：像西司房提督孙光、西司房堂上指挥齐国昌、刘应袭等人，都在顺军的追赃行动中被拷掠而死。真正侥幸逃脱的京师锦衣卫头目极少，职位较高的只有北镇抚司掌刑指挥吴邦辅，曾南下到南京弘光朝任职。反而是地方上的锦衣卫首领有混得不错的，最典型的就是原广东都指挥使马吉翔了。此人先后参与了拥立隆武和永历二帝的行动，论功行赏后成了锦衣卫指挥使，后来在永历后期当上了首辅，这可是大明独一份。只是他随永历南奔缅甸后，悲催的死于咒水之难，算是为最后的南明小朝廷殉了葬。
